Vários anos se passaram desde que Gru deixou as suas malfeitorias e se tornou agente da Liga Anti-Vilões. Agora, com a família ao seu lado, ele sente-se realizado como nunca imaginara possível, especialmente desde a chegada do pequeno Gru Jr.

Despedido da Liga Antivilões por ter deixado escapar Balthazar Bratt, um dos mais bem-sucedidos (e irritantes) vilões que alguma vez cruzaram o seu caminho, Gru sente-se profundamente deprimido, humilhado e ainda mais maldisposto do que o habitual.

Há já algum tempo que Gru se deixou de vilanias. Agora, é apenas o feliz e dedicado pai de Margo, Edith e Agnes, as suas adoráveis filhas adoptivas. Mas a sua vida pacata leva uma volta de 180° quando é inesperadamente sequestrado por Lucy Wilde e levado à presença de Silas Ramsbottom, líder da Liga Antivilões, uma associação que se dedica a combater o crime à escala planetária.

Gru (voz de Steve Carell) é um vilão sem escrúpulos numa fase menos boa da sua "carreira" de malfeitoria que, agora que já não é assim tão jovem, começa a ser ultrapassado nas suas perversidades. Por esse mesmo motivo resolve cometer o maior crime da História da Humanidade: ir ao espaço e roubar a Lua.